影响乙肝病毒复制的因素,怎么算乙肝病毒停止复制

乙肝病毒结构缜密，病毒自身有复制模板，还有催化剂在病毒复制过程中起到作用。因此，一旦乙肝病毒缺少上述两个必备要素之一，乙肝病毒就无法完成复制过程。

乙肝病毒的复制过程，不可或缺两个要素，模板高度稳定是难点

催化剂，即医学上乙肝病毒DNA聚合酶。原理上假如没有DNA聚合酶，乙肝病毒就不能继续复制下去。两条螺旋DNA链围成一个环形结构，这就是乙肝病毒的基因组（DNA）。这两条螺旋DNA链，特点是一条长度较短的正链，和另一条完整环状比较长的负链。

前者以后者负链作为模板，通过上面提到的乙肝病毒DNA聚合酶催化作用下，形成完整的环状，这就是乙肝病毒感染人体肝细胞后发生的事情。这个完整的环状DNA，就是我们常听到的cccDNA，即共价闭合环状DNA。它可以作为乙肝病毒复制过程中最初的模板。

乙肝病毒基因会依赖cccDNA作为模板，再通过酶的催化形成，最终形成新的病毒DNA颗粒。cccDNA既是复制模板，也是病毒复制过程中的产物，只要cccDNA存在我们人体的肝细胞核内，它就具有天然高度的稳定性，能够长期存在我们的肝细胞内。

所以，乙肝病毒的“复制模板”cccDNA是很难彻底清除的，它非常深入，即便现今最前沿的抗病毒药物，都很难清除掉它们。通过小番健康对乙肝病毒模板cccDNA的初步介绍，相信我们会对乙肝彻底治愈难点有初步认识，即血液HBV-DNA检测不到，肝功能也逐渐恢复正常之后，依然需要长期使用核苷类药物（NAs）。

根本问题在于深深植入肝细胞内的乙肝模板cccDNA难清除，所以，cccDNA清除也作为乙肝治愈的关键。现有核苷类似物恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯片无论使用多长时间，想要清除深植模板都是相当困难的。即便外周血全部乙肝病毒被清除，只需要肝细胞内存在极少的cccDNA，停用核苷类似物后，cccDNA依然会重新形成乙肝病毒复制。

因此，乙肝病毒标志物检测技术，已从乙肝两对半检测走向前沿的乙肝病毒DNA定量，即乙肝病毒脱氧核糖核酸检测技术。乙肝DNA更针对体内乙肝病毒载量进行分析，乙肝DNA是乙肝病毒的遗传物质，也是乙肝病毒复制的必须要素。

乙肝病毒在体外能够复制吗？

在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是催化剂，另一个是模板。没有这两个因素，乙肝病毒就不能复制。
乙肝病毒复制的“催化剂”叫做乙肝病毒DNA聚合酶(HBV DNA-P)。这种酶存在于乙肝病毒的内核，与乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)和病毒基因(DNA)共同构成乙肝病毒的核心。它的作用就是催化乙肝病毒基因按照一定的模板复制出DNA链。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒的复制就会停止。因此，抑制乙肝病毒DNA聚合酶的药物，即可直接抑制乙肝病毒的复制。
乙肝病毒复制的“原始模板”是cccDNA。这种原始模板是怎样形成的呢？乙肝病毒的基因组(DNA)是由两条螺旋的DNA链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的环状；另一条长度较短的正链，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA链要以负链为模板，在催化剂──乙肝病毒DNA聚合酶的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一个完全环状的双股DNA。我们把这种DNA称做共价闭合环状DNA(即cccDNA)，似乎可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后，按照模板的形状复制新的病毒基因就很容易了。病毒基因会以其中的一条cccDNA为模板，利用肝细胞基因中的酶和DNA聚合酶的催化，一段基因又一段基因地复制，形成负链、正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒DNA颗粒。
有人把cccDNA比做乙肝病毒复制的“种子”，我却认为把它比做“野草根”更为适合。俗话说：“拔草容易，除根难”，这种cccDNA是乙肝病毒复制中重要的中间产物，一旦它在肝细胞核内形成，就具有了高度的稳定性，可长期存在于肝细胞内，不但起着刚才所说的“模板”作用，而且还像深深扎根在泥土里野草一样很难完全清除。不论用什么抗病毒药物，不论胞浆内的DNA受到多大的抑制，也不论用药的时间有多久，均很难清除这种cccDNA。只要肝细胞内有很少量的cccDNA，当停药后，核内的cccDNA又可再次成为病毒复制的模型，继续复制乙肝病毒的DNA。这样就造成了一些抗病毒药物停药后的“反跳现象”。
乙肝病毒复制也有“冬眠”的时候。当感染机体的乙肝病毒处于e抗原阴性、e抗体阳性的“小三阳”状态时，就是乙肝病毒复制的冬眠期。这时，乙肝病毒几乎无复制，它的野草根cccDNA深深地隐藏在肝细胞核内处于休眠状态。但这种状态的病毒还可能“复活”，可能由于某种因素诱发其重新转变为e抗原阳性的病毒复制状态。在乙肝病毒的冬眠期，病人的病情相对平稳，传染性也很小，但目前所有的抗病毒药物也对藏在细胞深处的休眠病毒基因也奈何不得。因此，在这一时期使用何种抗病毒药物都是徒劳的。
人类从发现乙肝病毒颗粒，到解开病毒复制之迷，又到现在抑制病毒DNA聚合酶药物的发现，一步一步地前进。相信不久，斩草除根的药物、对抗“冬眠期”病毒的药物将会出现，人类终究会战胜乙肝病毒的一顽敌。

HBV-DNA的复制过程

不同于一个真正的生物体，病毒并不通过生长和分裂等方式繁殖自身，而是像铸造机器零件一样，按照一定的模具拷贝出来的。病毒DNA中包含有一些程序，指导病毒的遗传物质和其它一些结构蛋白组分增殖。另外，病毒DNA中还包含有一些信息，使得单一组分能够在细胞因子的帮助下，自发组装成新的病毒颗粒。
在医学上，病毒的繁殖被称之为“复制”，在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是催化剂，另一个是模板。没有这两个因素，乙肝病毒就不能复制。乙肝病毒复制的“催化剂”就是乙肝病毒DNA（即HBV-DNA）聚合酶。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒的复制就会停止。
乙肝病毒的基因组（HBV-DNA）是由两条螺旋的DNA 链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的环状；另一条长度较短的正链，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA链就会以负链为模板，在催化剂──HBV-DNA聚合酶的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一个完全环状的双股DNA。把这种DNA称做共价闭合环状DNA（即cccDNA），可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后，病毒基因会以其中的一条cccDNA为模板，利用肝细胞基因中的酶和DNA 聚合酶的“催化”，一段基因又一段基因地复制，形成负链和正链。最后再装配到一起形成新的HBV-DNA颗粒。

 

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